Şiga toksini

Şiga toksinleri (veya Shiga toksinleri), Shigella dysenteriae ve bazı Escherichia coli bakterileri tarafından salgılanan toksinlerdir, bunlar bakterinin içinde bulunan konak organizmada dizanteri meydana getirirler. Bu toksinler evrimsel olarak birbirine akraba bir toksin ailesidir, Stx1 ve Stx2 olarak adlandırılan iki ana gruptan oluşur. Bu toksinlerin genleri, bakteriyi enfekte etmiş bir virüs olan, lambda-tipi profajların genomunda yer alır. Şiga toksinleri, Shigella dysenteriae'nın neden olduğu dizanterinin bakteriyel kaynağını tanımlamış olan Kiyoşi Şiga'ya atfen adlandırılmışlardır. Şiga toksini, Shigella dysenteriae'nin yanı sıra E. coli'nin O157:H7 serotipi ve diğer bağırsak kanatıcı (enterohemorajik) E. coli'ler de bu toksinleri salgılar. E. coli'nin salgıladığı Stx1 toksini baştan Vero toksin veya Şiga benzeri toksin (Shiga-like toxin) olarak adlandırılmış ancak daha sonra bu toksinin S. dysenteriae'nın salgıladığı Şiga toksinleri ile hemen hemen aynı olduğu gösterilmiştir.

Stx1 toksinin kristal yapısı. B altbirimleri resmin altında, A altbirimi üsttedir. B altbirimleri reseptörlerine bağlandıklarında hücre zarı resmin alt tarafında bulunur.

Şiga toksin Stx1'in B altbirimlerinin hücre zarı tarafından bakıldığı haliyle görünümü. Resmin sadeliği için A altbirimi gösterilmemiştir, normalde resim düzleminin arka tarafında yer alır. Önde görünen şeker molekülleri Gb3 reseptörlerinin bağlandığı yerlerde bulunmaktadır.

Şiga toksinleri hedef hücrelerde protein sentezini engelleyerek etki gösterirler. Toksin, hücre içine girdikten sonra bir N-glikozidaz enzimi olarak işlev görür, ribozomu oluşturan RNA'dan bir adenini keserek protein sentezinin durmasına neden olur. Ricinus communis adlı fasulyede bulunan risin toksini de aynı mekanizmayla çalışır.

Şiga toksinlerinin yapısı aynıdır: bir A ve beş B protein alt biriminden meydana gelirler. B altbirimleri bir beşgen oluştururlar, beşgen düzleminin bir tarafında, ortada, A birimi oturur. B birimleri hedef hücrenin zarında bulunan, globotriasilseramit Gb3 adlı bir glikolipide bağlanırlar. Bunun ardından A altbirimi içeri alınır, hücre içinde bulunan furin adlı bir proteaz tarafından iki parçaya ayrılır. A1 parçası ribozoma bağlanıp protein sentezini bozar.

Bir Şiga toksininin hücre zarından ribozomlara ulaşmak için izlediği yol şöyledir: toksin endositoz yoluyla bir endozoma alınır, endozom Golgi aygıtıyla kaynaşınca toksin de önce Trans Golgi Şebeke'sine (Trans Golgi Network), oradan da Endoplazmik retikulum'a (ER'ye) aktarılır. En sonunda toksin ER'den sitoplazmaya, henüz bilinmeyen bir mekanizma ile geçer.

Şiga toksinleri protein sentezini engellemek dışında de etkileri vardır. Apoptoz yoluyla hücre parçalanması protein sentezinden bağımsızdır ve bunun sonucunda saçılan proteazlar civar hücrelere ek bir zarar verebilir. Keza, protein sentez engellemesinden bağımsız olarak Şiga toksinleri IL-1, IL-6, IL-8 ve TNF gibi bazı sitokinlerin salgılanmasına neden olurlar.

Toksin kan damarlarının çeperlerindeki endotel hücrelere etki eder. Kalın bağırsak damarlarına bu şekilde zarar vermesi yüzünden kanlı ishal meydana gelir. Toksin kanla sindirim sistemini çevreleyen damarlardan daha öteye yayıldığı zaman küçük damarlar içeren çeşitli organlara zarar verebilir. Böbrek glomerulusunun epiteli, taşıdığı Gb3 glikolipit reseptörleri yüzünden özellikle toksine duyarlıdır ve onun zarar görmesi böbreğin filtreleme işlevini ortadan kaldırır, sonuç kanamalı böbrek yetmezliğidir (hemolitik üremik sendrom).

Stx1 ve Stx2 aynı yapıya sahip olmakla beraber bazı ayrıntılarda farklılıklar gösterirler. Stx insanlarda Stx1'den daha toksiktir. Stx2'nin hemolitik üremik sendrom oluşturmaya Stx1'den daha yetkindir.

Şiga toksin genleri E. coli kromozomuna entegre olmuş bir lambda tipi bakteriyofaj genomlarında bulunur. Bakterinin büyümesini engelleyen şartlarda bakterinin gösterdiği SOS tepkisi bakteriyofajı etkinleştirir, hem bakteriyofajın, hem de Stx2 toksininin üretimi artar. Kinolon sınıfından antibiyotikler, ayrıca trimethoprim ve furazolidone uygulandığında Stx2 üretiminin 100 katı arttığı bulunmuştur. Dolayısıyla bazı antibiyotiklerin kullanımı Şiga toksin üreten E. Coli hastalıklarının kötüleşmesine ve daha hızlı yayılmasına neden olabilmektedir.

Toksinin hücreye bağlanıp içine girmek için gerek duyduğu Gb3 reseptörleri insanda vardır ama inek, domuz ve geyik gibi başka hayvanlarda yoktur. Bu hayvanlar toksin üreten bakterileri kendileri zarar görmeden barındırabilirler, dışkılarıyla onları çevreye salıp insanlara geçmelerine neden olabilirler. Stx1'in antiviral etkisi olduğu gösterilmiştir, dolayısıyla bulunduğu hayvanlarda koruyucu bir etkisi olabilir.

Kaynakça

• K. Sandvig. (2001) Toxicon 39:1629-35. Shiga toxins (İngilizce)
• Kimmit et al. (2000) Emerging Infectious Diseases 6:458-65. Toxin gene expression by shiga toxin-producing Escherichia coli: the role of antibiotics and the bacterial SOS response.[1] 20 Eylül 2006 tarihinde Wayback Machine sitesinde arşivlendi. (İngilizce)
• Sandvig & van Deurs (2000) EMBO J.19(22):5943-50 Entry of ricin and Shiga toxin into cells: molecular mechanisms and medical perspectives.[2] (İngilizce)